M.Hirschsprung

(Aganglionose, Megacolon congenitum, congenitales aganglionäres Megacolon)

• Diagnose 1888 von Harald Hirschsprung (Pädiater, Berlin) erstmals beschrieben
• Häufigste distale intestinale Obstruktion beim Neugeborenen
• 1967/68 wurde die enzymhistochemische Untersuchung der Acetylcholinesterase (Ach) in der Diagnostik eingeführt

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Epidemiologie

Inzidenz: 1 : 5000 - 8000 Lebendgeburten
Erhöhte familiäre Inzidenz bei M. Hirschsprung mit langem Segment
Assoziiert mit anderen kongenitalen Fehlbildungen

• Trisomie 21 (Mongoloismus)
• Laurence-Moon-Biedl-Syndrom
• Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
• Waardenburg-Syndrom
• andere
• Nierenagenesie, Kryptorchismus, Blasenfehlbildungen
• Analatresie, Meckel'sches Divertikel, Polyposis coli
• Hydrocephalus
• Undine-Syndrom

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Pathophysiologie

Normalerweise wird die Darmtätigkeit über das intrinsische Nervensystem des Darmes, d.h. mit Ganglienzellen zwischen der Rings-und Längsmuskulatur (Plexus myentericus Auerbach), angetrieben. Zudem besteht eine sympathische Innervation des Enddarmes aus dem Ganglion mesentericum inferior sowie eine parasympathische Innervation aus Rückenmarkswurzel S 2- S 4 für das distale Colon und Rektum (siehe Fig 1), welche die Darmtätigkeit steuern. Fig 1

Bei einer Aganglionose besteht eine pathologische Situation mit Fehlen der Ganglienzellen des Plexus myentericus zwischen Ring-und Längsmuskulatur, hingegen hypertrohen Nervenbündel in den parasympathischen Fasern in der Lamina propria mucosae und in der Muscularis mucosae von Rectum und distalem Colon, was sich mit einer gesteigerten Ach-Aktivität in der histochemischen Untersuchung äussert (sihe Fig 2).

Fig 2

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Fig 3: Rectumschleimhautsaugbiopsie, SDH-Färbung (Ganglienzellenfärbung): normaler Befund mit Ganglienzellen in Tunica submucosa



Fig 4: Rectumschleimhautsaugbiopsie, SDH-Färbung (Ganglienzellenfärbung) : Aganglionose (M. Hirschsprung)



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Ursache

Synchrone Entladungen des Parasympathikus aus dem Rückenmark führen zu einer vermehrten Ach- Ausschüttung, bedingt durch den Mangel an Ganglienzellen im Plexus myentericus. Dies führt zu einer Dauerstimulation der Ringmuskulatur mit nachfolgendem Dauerspasmus des aganglionären Segmentes und so zu einem dilatierten Colonabschnitt (Megacolon) im Sinne einer Dekompensation vor dem aganglionären Segment.

Embryologie

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Formen:

• Rectosigmoid 60% (klassische Form)
• extraperitoneal distal 20%
• über das Sigma hinaus bis ins Colon 10-15%
• gesamtes Colon 5%
• ganzer Intestinaltrakt 1%
Die Aganglionose reicht immer bis zum Anus.

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Klinik

-Neugeborene

• Verzögerter Abgang von Meconium (> 48h) nach Geburt (excl. Frühgeburten)

Die meisten Kinder mit M. Hirschsprung haben eine normale Meconiumpassage,Ýspäter aber chron.Obstipation)
• Rectale Untersuchung: leere Ampulle, explosionsartige Entleerung von dünnflüssigen Feces
• Gelegentlich Mekoniumpfropf

-Säuglinge / Kleinkinder

• Typisch ist der Beginn der Obstipation nach Umstellung der Nahrung von Muttermilch auf adaptierte Milchen
• Balloniertes Abdomen infolge Darmdilatation
• Ev. Stuhlmasse im linken Unterbauch palpabel
• Rectale Untersuchung: leere Ampulle, explosionsartige Entleerung von Gas und schlecht riechenden dünnflüssigen Feces
• Diarrhoe als spätes Zeichen in der neonatalen Periode als Ausdruck einer Enterocolitis
Als Ursache der Enterocolitis wird eine Erhöhung des intraabdominalen Druckes angesehen, der zu einem erniedrigten Blutfluss in der Darmwand führt, was eine Detoriation der Mucosabarriere sowie Stase und Proliferation von Bakterien nach sich zieht.
Häufige Erreger sind: Clostridium difficile, Staph. aureus, Anaerobier, Coliforme
Komplikationen der Enterocolitis sind Sepsis und Darmobstruktion. Eine frühzeitige Erkennung ist deshalb wichtig.

Heute nimmt man an, dass eine pathologische Zusammensetzung des Colonschleimes in Bezug auf Immunoglobuline mit folglich ungenügender Immunabwehr das Auftreten einer Enterocolitis begünstigt.
Dies könnte erklären, warum eine Enterocolitis initial, nach Anlegen einer Transversostomie oder gar nach erfolgreicher Durchzugsoperation auftreten kann.

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Diagnostik

Rectale Manometrie

Normalerweise führt eine rectale Distension zu einem reflektorischen Abfall des Druckes im Bereich des M. sphincter ani internus: Internusrelaxation (siehe Fig. 5).

Fig. 5

Bei einer Aganglionose findet kein Druckabfall statt oder es kommt sogar zu einer paradoxen Druckerhöhung (siehe Fig. 6). Eine normale Antwort schliesst M.Hirschsprung mit rel. hoher Sicherheit aus.

Fig. 6

Röntgen:

Unabgeführter (!) Kontrastmitteleinlauf (Holzknecht-Untersuchung): zeigt gelegentlich eine Uebergangszone zwischen dilatiertem proximalem Colon und verengtem distalem aganglionärem Anteil. Zudem ist auf der Spätaufnahme verbleibendes Kontrastmittel im Sinne einer Transportstörung zu sehen (siehe Fig. 7).

Fig. 7: Colonkontrasteinlauf: Kalibersprung im Rectosigmabereich, distal aganglionäre Zone



Biopsien:

1) Rectumschleimhautsaugbiopsien

Aufgrund der zusätzlichen sakralen parasympathischen Innervation von Rektum und Sigma, kann die Diagnose "Aganglionose" mittels Rectumschleimhautsaugbiopsien gemacht werden. Es bedarf dazu (1) das Fehlen der Ganglienzellen im Plexus submucosus (Meissner) und (2) eine massiv gesteigerte Aktivität der Acetylcholinesterase der Mucosa.

Fig. 8: Schematische Darstellung einer Schleimhautsaugbiopsie. Das Biopsiematerial umfasst die Tunica mucosa mit gesteigerter Ach-Aktivität in der Immunhistochemie sowie die Tunica submucosa mit fehlenden Ganglienzellen in der LDH- oder SDH- (=Ganglienzellen-)färbung.Nota bene: die Tunica muscularis ist nicht erfasst!

Bei Biopsien aus dem Stoma aus dem Querkolon ist die Histochemie aufgrund der fehlenden Zusatzinnervation nicht aussagekräftig. Hier muss die Ganglienzellzahl anhand von sog. "full thickness"-Biopsien bestimmt werden.

2) Submucöse Sphincterektomie

Die Unterschung eines Sphincterstreifens lässt eine 100%ige Aussage über Vorhandensein oder Fehlen der Ganglienzellen im Plexus myentericus (Auerbach) zu.

3) Sogenannt "offene Biopsien"

Vorteil: Lokalisation der Höhe der Aganglionose vor der Durchzugsoperation bekannt. Nachteil: Laparatomie notwendig, Verwachsungen.

Fig. 9: Aganglionose (M. Hirschsprung) : intraoperativer Befund

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Therapie:

-ultrakurze Formen: posteriore Sphinterektomie (zeigt nicht immer gute Resultate)

-übrige Formen: Durchzugsoperation

• Duhamel (retrorektale transanale Durchgsoperation)
• Soave (endorektale transanale Rektosigmoidektomie)
• Swenson (Rektosigmoidektomie)
• Rehbein (transabdominale Rektosigmoidektomie)

 

Postoperative Komplikationen:
• Persistierende Obstipation
• Fäkolith in Neoampulle (v.a. nach Duhamelscher Durchzugsoperation)
• Inkontinenz (selten)

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Genetik des Morbus Hirschsprung

• Nur drei Gene
  Chakravarti et al. von der Case Western Reserve University in Cleveland haben 49 Familien, in denen mindestens zwei Geschwister an einer Aganglionose litten, untersucht und anhand molekulargenetischer Untersuchungen an insgesamt 106 Personen die Region im Genom identifiziert, welche am Morbus Hirschsprung beteiligt ist. Für die untersuchte häufigste Form des Morbus Hirschsprung sind offenbar lediglich drei Gene auf verschiedenen Chromosomen verantwortlich. Ein Gen, nämlich das RET-Gen ist schon seit längerem als mitverantwortlich für die Erkrankung bekannt. Es spielt auch bei den anderen Hirschsprung-Erkrankungen eine bedeutende Rolle. Zwei dieser drei Gene waren bisher unbekannt. Obwohl das RET-Gen als "Schlüssel-Gen" angesehen wird, lässt offenbar erst eine Kombination der Mutationen aller drei Gene die Hirschsprung’sche Krankheit entstehen. Dies erklärt auch das komplexe Vererbungsmuster des Morbus Hirschsprung.
  Die Studie von Chakravarti et al. hat auch gezeigt, dass für die Entstehung des Morbus Hirschsprung alle Teile eines Gens von Bedeutung sind und nicht nur diejenigen, welche die Bauanleitung für ein Protein enthalten. Sie fanden nämlich, dass weniger als die Hälfte der untersuchten Familien in den codierten Abschnitten des RET-Gens Veränderungen aufwiesen. Während Mutationen in solchen Gen-Abschnitten die Struktur und Funktion des entstehenden Eiweisses variieren, können Aenderungen in den als Introns bezeichneten und nicht in ein Protein übersetzten Bereichen in die Regulation einer Erbanlage eingreifen und ihre Aktivität hemmen. Die Methode von Chakravarti und Mitarb. kann als Modell für die Aufklärung komplexer genetischer Krankheiten angesehen werden.
  Referenzen:
  - Nature Genetics, Online-Ausgabe 15.4.2002
  - The Lancet, 359, 1200-1205, 2002

• Die Rolle der Neuralleistenstammzellen bei der Hirschsprung’schen Krankheit
  Neuralleistenstammzellen wandern in den Darm ein und verteilen sich entlang dem gesamten Magendarmtrakt bis sich auch im Rektum schliesslich multipotente Stammzellen finden. Diese neuralen Stammzellen entwickeln sich in der Folge zu den verschiedenen Nervenzellen des enterischen Nervensystems. Sox10 ist ein Transkriptionsfaktor, der in allen Neuralleistenstammzellen, aber auch in glialen Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems exprimiert wird. Im peripheren Nervensystem ist Sox10 sowohl für das Ueberleben von Neuralleistenstammzellen wie auch für deren Entwicklung in gliale Zellen verantwortlich. Es gibt Hinweise, dass das Gen, welches für Sox10 codiert, mit der Hirschsprung’schen Krankheit in Verbindung gebracht wird. Neben Sox10 sind aber noch weitere Gene beteiligt. Bei Mäusen, bei denen eine Kopie des Sox10-Gens fehlt, wandern mutante Neuralleistenstammzellen anfangs normal in den embryonalen Darm, danach aber vermindert sich im Gegensatz zu einem gesunden Darm die Menge der neuronalen Stammzellen. Stammzellen sterben aber nicht einfach ab, sondern sie schlagen einen falschen Entwicklungsweg ein und bringen vermehrt neuronale Zellen hervor, statt weitere Stammzellen zu bilden. Dies bedeutet, dass bei Tieren, aber auch bei Patienten, die eine Mutation im Sox10-Gen aufweisen, eine verminderte Anzahl neuraler Stammzellen und somit auch von differenzierten Nervenzellen in den untersten Abschnitten des Darmes aufweisen. Sox10 scheint also die Selbsterneuerung von Neuralleistenstammzellen zu regulieren.

  

  
  Referenz: Paratore C et al , Sox10 Haploinsufficiency Affects Maintenance of Progenitor Cells in a Mouse Model of Hirschsprung Disease, Human Molecular Genetics 11: 3075-3085, 2002

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Zusammenfassung:

Die Aganglionose (Morbus Hirschsprung) macht über 60% aller Colon-Innervationsstörungen aus.
Sie hat eine funktionelle Obstruktion zur Folge, die sich entweder als Neugeborenenileus oder später mit einer chronischen Obstipation äussert.
Ganglienzellen des Plexus myentericus (Auerbach) fehlen und die Acetylcholinesterase in den parasympathischen Nervenfasern von Rectum und distalem Colon ist erhöht. Dies erlaubt eine Diagnose anhand von Rectumschleimhautsaugbiopsien.
Die klassische Form ist eine Aganglionose vom Anus bis zum Rectosigmoid (ca. 60% aller Fälle). Ein ultrakurzes Hirschsprungsegment (<3cm) findet sich nur in ca.3%.
Die zuverlässigste Diagnose liefert die Rectumschleimhautsaugbiopsie.
Die Therapie besteht in in den meisten Fällen in einer Durchzugsoperation.

Die Prognose ist gut, obwohl einige Patienten - egal nach welcher Durchzugsmethode sie operiert worden waren - auch postoperativ noch eine thrapiebedürftige Obstipation aufweisen können.


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